Catherine de' Medici không phải là một thiếu nữ có nhan sắc. Khi Catherine đến Roma, đại sứ thành Venezia miêu tả cô là: "người thấp bé và gầy, không có nét thanh tú lại mắt lồi, một đặc trưng của dòng họ Medici"[13].

Giáo hoàng Clêmentê nhắm đến một số chàng trai thích hợp với Catherine, trong đó có James V của Scotland, Henry, Bá tước xứ Richmond (con ngoại hôn của Henry VIII của Anh) và Francesco II, Công tước Milano. Nhưng đến đầu năm 1531, François I vua nước Pháp muốn cưới Catherine cho con trai thứ hai của ông, Henri, Công tước xứ Orléans, Giáo hoàng Clêmentê liền nhận lời[7]. Clêmentê hứa ban của hồi môn gồm có các thành Pisa, Parma, Piacenza, Reggio, Modena và Livorno, cũng như đồng ý ủng hộ kế hoạch của François chiếm đóng Genova, Milano và Urbino. Ông gọi cuộc hôn nhân này là "môn đăng hộ đối nhất thế giới".

Lớn hơn Catherine hai tuần tuổi, thời thơ ấu Henri xứ Orléans từng chịu những chấn thương tâm lý như người vợ tương lai của mình; cùng với anh trai, François, Henri trải qua gần bốn năm rưỡi trong thân phận con tin của Hoàng đế Karl V của Thánh chế La Mã và chịu nhiều ngược đãi. Năm 1531, hai vương tử nước Pháp được trao trả sau khi vua cha François I chịu nộp một số vàng, gần như cùng một lúc với thời điểm Catherine thoát khỏi cảnh giam cầm. Kinh nghiệm này đã ám ảnh Henri suốt đời, từ một thiếu niên sinh động trở thành một chàng trai khép kín luôn cảm thấy xa lạ với người cha và nuôi dưỡng cảm giác ghê tởm Tây Ban Nha cho đến cuối đời.

Hôn lễ diễn ra tại Marseille ngày 28 tháng 10 năm 1533[14], đây được coi là một sự kiện lớn. Dòng họ Medici dẫn đầu bởi Giáo hoàng Clêmentê, Công tước Alessandro, và Hồng y Ippolito, trong nghi thức huy hoàng không kém Quốc vương nước Pháp đến dự đại tiệc đầy tính khoa trương; tại đây hai bên trao đổi quà cưới. Đến Pháp trên một đội thuyền, cô dâu 14 tuổi, một kỵ sĩ tài năng, vào Marseille trên lưng một con ngựa phủ vải kim tuyến mạ vàng. Vương tử Henri khiêu vũ và cưỡi ngựa đấu thương chào đón Catherine, người ta nói rằng Catherine vui mừng gặp gỡ chú rể cao to, tráng kiện và yêu thích thể thao. Sau khi Henri và Catherine rời tiệc khiêu vũ lúc nửa đêm, tiệc cưới biến thành một buổi tụ họp thác loạn.

Công nương

Trong năm đầu tiên của cuộc hôn phối, dù ít khi gặp mặt chồng, Catherine tạo lập mối quan hệ tốt với các mệnh phụ trong triều nhờ trí thông minh, tính thân thiện và thiện chí[15], Trong khi đó, Vua François lo chuẩn bị quân đội tái chiếm Urbino mà ông xem là tài sản của Catherine, tức là của con trai ông. Tuy nhiên, thời kỳ trăng mật đột ngột chấm dứt vào ngày 25 tháng 9 năm 1534 khi Giáo hoàng Clêmentê VII từ trần. Giáo hoàng kế nhiệm thuộc dòng họ Farnese, Giáo hoàng Phaolô III, ông liền từ chối liên minh với Pháp. Điều đó khiến của hồi môn mà Clêmentê đã hứa, tức là tài sản chính trị của Catherine cũng tan thành mây khói cùng với những đặc quyền dành cho cô tại triều đình nước Pháp. Vua François đã phải than thở, "Ta có một cô con dâu sạch nhẵn của hồi môn"[16].

Hoàn cảnh của Catherine ngày càng tồi tệ. Năm 1535, Ippolito de’ Medici chết; đến năm 1537, sau vụ ám sát Công tước Alessandro de’ Medici, lãnh địa Firenze thuộc về Hoàng đế Karl V, được trao cho một người họ hàng xa của Catherine, Cosmo I de’ Medici, vốn là người mà bà khinh miệt. Tệ hơn nữa, Vương tử Henri chẳng hề quan tâm đến vợ. Trong suốt mười năm đầu của cuộc hôn nhân, Catherine không có con, mà đây là cơ hội duy nhất để bà có thể phục hồi đặc quyền cho mình. Trong khi đó, Henri công khai các mối quan hệ với những phụ nữ khác.

Năm 1537, một trong số tình nhân của Henri, Philippa Duci, sinh cho ông một con gái[17]. Sau khi Vương tử François, anh trai của Henri chết năm 1536, việc Catherine không thể sinh con trở nên một vấn đề nghiêm trọng cho vương tộc Valois[18]. Theo Brantôme, nhiều người khuyên Quốc vương và Thế tử phế bỏ Catherine, vì điều này là cần thiết cho việc kế thừa ngôi báu nước Pháp. Đại sứ thành Venezia thuật lại rằng: François và Henri đã có lần tính đến chuyện li dị với sự đồng ý của Catherine[19]. Nhưng cuối cùng, nhà vua cũng sống lâu đủ để nhìn thấy con dâu sinh một cháu trai ngày 20 tháng 1 năm 1544 và cậu bé được đặt theo tên ông, François. Công nương Catherine tiếp tục sinh cho Henri thêm chín người con, ba trong số họ chết khi còn nhỏ. Về sau, ba người trong số các con của Catherine lần lượt lên ngôi Quốc vương nước Pháp: François II (s. 19 tháng 1, 1544),Charles IX (s. 27 tháng 6, 1550) và Henri III (s. 19 tháng 9, 1551).

Tuy vậy, khả năng sinh con của Catherine cũng không đủ để níu kéo tình yêu của Henri. Năm 1538, khi ở tuổi 19, Henri bắt đầu những quan hệ tình cảm với một phụ nữ 38 tuổi, Diane de Poitiers, người mà ông yêu cho đến cuối đời[20]. Nhưng dù vậy, Henri vẫn tôn trọng Catherine như là người vợ chính thức của mình[21].

Năm 1547, Quốc vương François I thăng hà. Theo đó, Vương tử Henri kế vị trở thành Quốc vương nước Pháp, tức Henri II của Pháp. Công nương Catherine trở thành Vương hậu nước Pháp trong lễ đăng quang tại Nhà thờ lớn Saint-Denis năm 1549.

Vương hậu nước Pháp

Suốt trong những năm trị vì của chồng, Catherine sống lặng lẽ và thụ động nhưng chuyên tâm quan sát mọi diễn biến trong triều[22]. Trong những lúc Quốc vương vắng mặt, Catherine được trao quyền nhiếp chính nhưng không có mấy thực quyền[23]. Dù ghen tuông do mối quan hệ giữa nhà vua và Diane de Poitiers, Catherine không làm được gì vì không có thế lực[24]. Henri II rất chung tình với Diane de Poitiers và tin cậy bà tuyệt đối, chịu sự chi phối của bà trong 25 năm, và ban cho bà Lâu đài Chenonceau mà Catherine vẫn mong muốn. Suốt trong giai đoạn này, Diane kiểm soát mọi quyết định từ trong hậu trường[25].

Thời trị vì của Henri II chứng kiến sự trỗi dậy của anh em nhà Guise, Charles, trở thành Hồng y, và một người bạn từ thuở thiếu thời của Henri, François, trở thành Công tước nhà Guise[26]. Em gái của họ, Marie nhà Guise, năm 1538 kết hôn với James V của Scotland rồi là mẹ của Mary, Nữ vương Scotland. Mới 5 tuổi rưỡi, Mary được đưa về Pháp và được kết ước với Thế tử François, con trai đầu của Catherine và Henri II[27]. Catherine giáo dưỡng Mary cùng các con bà trong triều đình, trong khi Mary nhà Guise cai trị Scotland trong cương vị nhiếp chính cho con gái của mình[28].

Ngày 4 tháng 4 năm 1559, Henri II ký kết Hòa ước Cateau-Cambrésis với Thánh chế La Mã và Vương quốc Anh, chấm dứt Cuộc chiến tranh Ý. Đây cũng là thời điểm cô con gái 13 tuổi của Catherine hứa hôn với Felipe II của Tây Ban Nha[29]. Hôn lễ ủy nhiệm[30] của họ được tổ chức tại Paris ngày 22 tháng 6 năm 1559 với lễ hội, khiêu vũ, ca vũ nhạc kịch, và năm ngày tranh tài môn cưỡi ngựa đấu thương.

Henri II tham gia môn cưỡi ngựa đấu thương trong màu áo trắng đen của Diane và đánh bại các công tước Nemours và Guise. Nhưng chàng trai trẻ Gabriel, Công tước Montgomery, đã đánh ông ngã ngựa. Henri II trở lại lưng ngựa để tiếp tục thi đấu, lần này cây thương của Montgomery bị gãy và đâm vào mặt nhà vua[31]. Catherine, Diane de Poitiers, và Vương tử François ngất xỉu. Henri II được đưa đến Lâu đài Tournelles để cứu chữa. Catherine túc trực bên cạnh, nhưng Diane de Poitiers không có mặt vì e sợ bị Vương hậu trục xuất như lời của một sử gia[32]. Trong mười ngày kế tiếp, tình trạng sức khỏe của Henri II diễn biến phức tạp. Có lúc Henri II đủ khỏe để đọc cho thư ký viết thư và nghe nhạc, nhưng dần dà nhà vua mất thị lực, không nói được, không còn tỉnh trí, và mất vào ngày 10 tháng 7 năm 1559. Từ đó, Catherine lấy cây thương gãy làm biểu tượng với hàng chữ "lacrymae hinc, hinc dolor" ("Vật này mang đến cho ta đau khổ và những dòng nước mắt"), và mặc trang phục đen để than khóc Henri II[33].